Angew：二乙基锌介导二溴代酮与单溴代羰基化合物的交叉偶联反应

1,4-二羰基化合物作为一种重要的合成砌块，其合成方法备受关注。近日，日本东京农工大学（Tokyo University of Agriculture and Technology）的Taichi Kano小组报道了一种在二乙基锌介导下通过α,α-二溴代酮与α-溴代羰基化合物通过交叉偶联构建1,4-二羰基化合物的新方法。该方法利用α,α-二溴酮经过锌-卤交换形成烯醇锌化合物，之后与α-溴代羰基化合物发生亲核取代反应，并二次经历烯醇锌化合物，最终得到1,4-二羰基化合物。通过将该法与醛的不对称溴代反应串联，可以实现合成手性1,4-二羰基化合物。相关工作发表在顶级化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202217496）。

传统构建1,4-二羰基化合物的策略有两种，一种是利用酰基阳离子等价体或酰基自由基中间体，对α,β-不饱和化合物的共轭加成反应（图1，path A）；另一种是通过烯醇硅醚与α-溴代羰基化合物偶联构建1,4-二羰基化合物（图1，path B）。上述两种方法中，通过添加手性助剂也可实现手性1,4-二羰基化合物的合成，但相关报道较少。结合近期关于二级胺催化醛基化合物α-不对称溴代反应的相关研究，作者设想能否利用α,α-二溴代酮生成的烯醇结构，与对映富集的α-溴代醛偶联构建手性1,4-二羰基化合物。由于电负性取代基可以促进卤素-金属交换速率，因此可以推测，α,α-二溴代酮可以通过卤素-金属交换生成金属烯醇结构，作为亲核偶联组分前体，而同体系中的α-单溴代羰基化合物则不会生成烯醇结构，通过两种底物金属-卤素交换速率的不同实现交叉偶联反应。

图1（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先作者选用α,α-二溴代苯乙酮和α-溴代苯乙酮，分别在二乙基锌作为金属试剂的条件下比较二者的烯醇化速率。其中α,α-二溴代苯乙酮很容易发生卤素-金属交换反应得到α-溴代苯乙酮，但是α-溴代苯乙酮无法发生卤素-金属交换反应。

图2（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者考察了二乙基锌介导下α-溴代羰基化合物与α,α-二溴代酮的交叉偶联反应。该反应具有良好的底物普适性，甚至对于2-溴-2-乙基己醛也可以得到具有季碳中心的目标产物4c。对于α-溴代环酮，同样可以与α,α-二溴代苯乙酮实现交叉偶联构建1,4-二羰基化合物（4d，4e）。对于直链的α,α-二溴代酮（4h）和环状的α,α-二溴代酮（4i），反应也都可以顺利进行，以优异的收率得到目标1,4-二羰基化合物。

图3（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来作者将反应体系进一步扩展，通过α,α,α-三溴代酮与醛基化合物在手性胺催化下原位构建手性α-溴代醛和α,α-二溴代酮，随后在二乙基锌的介导下实现交叉偶联反应。该连续反应体系同样具有优异的普适性，对于各类带有给电子取代基，吸电子取代基的α,α-二溴代苯乙酮，反应均可以以优异的对映选择性以及中等到良好的收率得到手性1,4-二羰基化合物。

图4（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同时，该体系对于烷基醛同样有较好的底物普适性，在标准条件下与α,α,α-三溴代芳基乙酮进行串联偶联反应，以中等到优异的收率、中等到优异的对映选择性得到手性1,4-二羰基化合物。

图5（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为增加反应的实用性，作者对得到的4a产物进行了衍生化实验。首先通过与苄胺盐酸盐的还原胺化可以构建带有两个手性中心的手性吡咯烷化合物8。此外，通过将醛氧化成羧酸，随后甲基化，硼氢化钠还原羰基后在酸的催化作用下发生分子内酯交换，四步反应以中等的非对映选择性得到手性丁酸内酯结构。

图6（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为验证可能的反应机理，作者做了一系列控制实验。首先他们选用α-氯代醛与α,α-二溴代酮作为反应底物，反应可以顺利地进行，以中等收率得到目标产物。但是当选用α-溴代醛和α,α-二氯代酮作为反应底物时，并没有观察到目标产物的生成。这一结果表明，溴原子对于金属-卤素交换反应以及后续的亲核取代过程有极大的促进作用。随后作者将体系中二乙基锌的量减少，分离得到了aldol加成产物12a，并且12a在过量的二乙基锌作用下可以顺利转化为1,4-二羰基化合物，这表明aldol加成产物很可能是反应的中间体。

图7（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述实验结果以及文献报道，作者提出了可能的反应机理，如图8所示。首先在二乙基锌作用下，由于溴的吸电子作用致使α,α-二溴代酮更易发生金属-溴交换反应，生成烯醇锌化合物，随后烯醇化合物对醛基发生亲核进攻，得到中间体12。通过二乙基锌二次发生金属-溴交换反应，得到烯醇中间体14，随后发生分子内S_N2亲核取代反应得到三元环中间体15。由于中间体15的张力环同时带有给电子基团和吸电子基团，因此结构不稳定迅速发生开环反应，最终质子化得到手性1,4-二羰基化合物。

图8（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结

作者开发了一种在二乙基锌介导下，α,α-二溴代酮与α-溴代羰基化合物的交叉偶联反应，实现1,4-二羰基化合物的构建。当反应体系与醛的不对称溴代反应串联后，经历烯醇锌与醛的aldol反应，并通过二次金属-溴交换及分子内亲核取代反应最终可以获得手性1,4-二羰基化合物，且产物无光学纯度损失。

参考文献

Aika Takeshima, Taichi Kano. Diethylzinc-Mediated Cross-Coupling Reactions between Dibromoketones and Monobromo Carbonyl Compounds. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202217496 

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